Για τη νέα προοπτική στην αντιμετώπιση των αιματολογικών κακοηθειών μίλησε στο Liberal και τη Μάριον Κοντογιάννη ο κ. Ιωάννης Μπαλταδάκης, Αιματολόγος, Διευθυντής της Αιματολογικής-Λεμφωμάτων Κλινικής και της Μονάδας Μεταμόσχευσης Μυελού των Οστών του Νοσοκομείου «Ο Ευαγγελισμός».
Τι είναι μια τυχαιοποιημένη μελέτη;
Είναι μία μελέτη η οποία συγκρίνει δύο διαφορετικές θεραπείες με σκοπό να δει αν είναι ισοδύναμες ή αν κάποια υπερτερεί έναντι της άλλης. Συγκρίνουμε δηλαδή μια νέα θεραπευτική παρέμβαση με την καθιερωμένη θεραπεία για να διαπιστώσουμε αν προσφέρει κάποιο πλεονέκτημα. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη, κάθε ασθενής κληρώνεται σε ποιο σκέλος της μελέτης θα ενταχθεί. Γίνεται μια τυχαία κατανομή των ασθενών ανάμεσα στα δύο είδη θεραπείας, τα δύο σκέλη της μελέτης, ώστε να μην υπεισέρχονται στην επιλογή των ασθενών παράγοντες υπέρ της μίας ή της άλλης θεραπείας. Μόνο έτσι μπορούμε να συγκρίνουμε αξιόπιστα δύο θεραπείες.
Ποια είναι αυτή η καινούρια θεραπεία για την οποία μιλάμε και πώς λειτουργεί;
Η καινούρια θεραπεία είναι η θεραπεία με τα γενετικά τροποποιημένα Τ λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα που λέγονται CAR-κύτταρα. Αυτά τα κύτταρα προέρχονται από τα φυσιολογικά Τ λεμφοκύτταρα συνήθως του ίδιου του ασθενή, τα οποία συλλέγουμε με μια ειδική μέθοδο που λέγεται λευκαφαίρεση.
Τα κύτταρα αυτά αποστέλλονται στη συνέχεια σε ειδικό κεντρικό εργαστήριο όπου γίνεται επεξεργασία και γενετική τροποποίηση των κυττάρων ώστε να εκφράζουν στην επιφάνειά τους το χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα, ο οποίος είναι ουσιαστικά ένα αντίσωμα που αναγνωρίζει ένα συγκεκριμένο αντιγόνο πάνω στα νεοπλασματικά κύτταρα, τα κύτταρα του λεμφώματος.
Αυτό είναι το αντιγόνο CD19 που είναι το κύριο αντιγόνο-στόχος για την κυτταρική θεραπεία στα λεμφώματα. Εκφράζεται από όλα τα λεμφώματα που προέρχονται από Β-λεμφοκύτταρα, καθώς και από τα φυσιολογικά Β λεμφοκύτταρα του οργανισμού μας. Τα κύτταρα των περισσότερων, δηλαδή, των ασθενών με λέμφωμα εκφράζουν αυτό το αντιγόνο.
Όταν χορηγήσουμε τα CAR-κύτταρα ξανά στον ασθενή, αυτά βρίσκουν και αναγνωρίζουν το αντιγόνο πάνω στην επιφάνεια των λεμφωματικών κυττάρων και μπορούν έτσι, κινητοποιώντας ένα ειδικό μηχανισμό, να τα καταστρέψουν.
Τα CAR-κύτταρα είναι πλέον μία αποτελεσματική θεραπεία για το λέμφωμα, κυρίως μια μορφή λεμφώματος που λέγεται διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β λεμφοκύτταρα και είναι ο πιο συχνός τύπος μη Hodgkin λεμφώματος. Σε ασθενείς, λοιπόν, που έχουν ανθεκτική νόσο ή που η νόσος τους δεν γίνεται καλά με τη θεραπεία πρώτης γραμμής, τα γενετικά τροποποιημένα CARλεμφοκύτταρα προσφέρουν δυνατότητα ίασης γιατί είναι μια θεραπεία που δρα με εντελώς διαφορετικό τρόπο. Έχουν έναν διαφορετικό μηχανισμό δράσης από τη χημειοθεραπεία ή τις προηγούμενες μορφές ανοσοθεραπείας, όπως τα μονοκλωνικά αντισώματα, ο οποίος βασίζεται στα ανοσολογικά δραστικά κύτταρα του οργανισμού.
Πότε λήφθηκε έγκριση για αυτήν τη θεραπεία;
Η θεραπεία με τα CAR-T cells έλαβε αρχικά έγκριση για αυτόν τον τύπο λεμφώματος, το διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β λεμφοκύτταρα, το 2017. Στη συνέχεια έλαβε και έγκριση για άλλους τύπους λεμφωμάτων από Β λεμφοκύτταρα.
Η έγκριση ήταν αρχικά στην τρίτη γραμμή θεραπείας, δηλαδή για να εγκριθεί η θεραπεία αυτή από τον ασφαλιστικό οργανισμό, θα έπρεπε ο ασθενής να έχει πάρει ήδη δύο γραμμές χημειοανοσοθεραπείας και η νόσος του να έχει υποτροπιάσει ή να μην έχει ανταποκριθεί καθόλου.
Ακόμα και σε αυτήν την περίπτωση, το 30-40% φάνηκε ότι μπορεί να έχει διαρκή ανταπόκριση στην κυτταρική θεραπεία. Από τα δεδομένα που έχουμε σήμερα με παρακολούθηση 5 χρόνων και πλέον, φαίνεται ότι 30% περίπου των ασθενών με λέμφωμα που δεν έχει ελεγχθεί με δύο γραμμές θεραπείας μπορεί να ιαθεί με τα CAR-T cells. Στις περιπτώσεις αυτές, πρόκειται για ένα πολύ ανθεκτικό νόσημα και η έκβαση αυτών των ασθενών δεν ήταν καλή με τις μέχρι πρότινος διαθέσιμες θεραπείες. Με τα CAR-T cells τώρα, ακόμη και αυτοί οι ασθενείς έχουν σημαντική πιθανότητα ίασης.
Μιλάμε για ίαση πια;
Για ίαση, ναι. Αρχικά, τα CAR-κύτταρα έλαβαν έγκριση στην τρίτη γραμμή θεραπείας το 2017. Αυτές οι θεραπείες πρέπει να γίνονται σε ειδικά διαπιστευμένα κέντρα, δηλαδή σε μονάδες μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων που έχουν διαπιστευτεί επιπλέον για τη χορήγηση αυτών των θεραπειών.
Στην Ελλάδα η θεραπεία με CAR-T cells άρχισε το 2020, τα πρώτα νοσοκομεία που εφάρμοσαν αυτή τη θεραπεία ήταν ο Ευαγγελισμός και το Νοσοκομείο Παπανικολάου στη Θεσσαλονίκη. Σήμερα υπάρχουν και άλλα κέντρα που χορηγούν τη θεραπεία, το Λαϊκό Νοσοκομείο, το Αττικό Νοσοκομείο, το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Πάτρας και το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Ηρακλείου και αναμένεται να διαπιστευτούν και κάποια ακόμα το ερχόμενο διάστημα.
Πώς έγινε θεραπεία δεύτερης γραμμής;
Αυτή η θεραπεία στη συνέχεια φάνηκε ότι θα έχει καλύτερα αποτελέσματα εάν μπορούσαμε να την εφαρμόσουμε πιο γρήγορα. Να την χορηγήσουμε πιο έγκαιρα στους ασθενείς. Αυτό είχε στόχο να αποδείξει η μελέτη της οποίας τα αποτελέσματα ανακοινώθηκαν σε δεύτερη φάση, όσον αφορά ειδικά την επιβίωση, στο Συνέδριο της Αμερικάνικης Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας.
Η μελέτη αυτή, που λέγεται ZUMA-7, ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με ανθεκτικό λέμφωμα ή πρώιμη υποτροπή του λεμφώματος μετά την πρώτη γραμμή θεραπείας. Συνέκρινε τη θεραπεία με CAR-T cells με τη χημειοανοσοθεραπεία διάσωσης σε συνδυασμό με αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων σε όσους ασθενείς ανταποκρίνονται στη θεραπεία διάσωσης. Αυτή ήταν μέχρι πρόσφατα η καθιερωμένη θεραπεία όταν ένα λέμφωμα από μεγάλα Β λεμφοκύτταρα είναι ανθεκτικό στη θεραπεία πρώτης γραμμής ή υποτροπιάζει μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής. Καθιερώθηκε δε ως θεραπεία εκλογής μετά από μία μελέτη, τη μελέτη PARMA, που έγινε πριν από τριάντα σχεδόν χρόνια. Τα αποτελέσματά της ανακοινώθηκαν το 1995, ήταν μια από τις πιο σημαντικές μελέτες στη θεραπεία των λεμφωμάτων και έδειξε ότι στους ασθενείς με ανθεκτικό ή υποτροπιάζον λέμφωμα, η αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων πλεονεκτεί έναντι της απλής χημειοθεραπείας.
Αυτή η εξέλιξη ήταν πολύ σημαντική;
Οι μελέτες που ήρθαν στη συνέχεια μας έκαναν γνωστό ότι οι ασθενείς που το λέμφωμά τους, δεν ανταποκρίνεται στην αρχική θεραπεία ή υποτροπιάζει γρήγορα, σε λιγότερο δηλαδή από 12 μήνες από την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής, ακόμη και αν καταφέρουν να κάνουν αυτόλογη μεταμόσχευση, δεν έχουν τελικά καλή έκβαση.
Είναι μια ομάδα πολύ υψηλού κινδύνου και ειδικά για τους ασθενείς αυτούς, μετά την ανάπτυξη των κυτταρικών θεραπειών, σχεδιάστηκαν κλινικές μελέτες που συνέκριναν τα CAR-T cells με το καθιερωμένο θεραπευτικό σχήμα. Στην παραπάνω μελέτη εντάχθηκαν, όπως είπαμε, οι «δύσκολοι» ασθενείς με πρωτοπαθώς ανθεκτικό λέμφωμα, δηλαδή λέμφωμα που δεν ανταποκρινόταν καθόλου στη θεραπεία πρώτης γραμμής, ή οι ασθενείς που το λέμφωμά τους υποτροπίαζε μέσα στους 12 πρώτους μήνες.
Αυτοί λοιπόν οι ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαία ανάμεσα στα CAR-T cells και την καθιερωμένη θεραπεία και από τη μελέτη διαπιστώθηκε ότι στους ασθενείς που ήταν στο σκέλος της κυτταρικής θεραπείας επιτεύχθηκε καλύτερος ο έλεγχος του νοσήματος σε σχέση με τη συμβατική θεραπεία. Με βάση μια παράμετρο που λέγεται επιβίωση χωρίς συμβάματα, φάνηκε ότι σε πρώτη φάση το δύσκολο νόσημα που είχαν αυτοί οι ασθενείς ανταποκρίνεται καλύτερα στη θεραπεία με CAR-T cells. Μάλιστα, τα αποτελέσματα ήταν θετικά στις δύο από τις τρεις κλινικές μελέτες που έγιναν με αυτό το ερώτημα, τις μελέτες ZUMA-7 και TRANSFORM, οι οποίες χρησιμοποιούν δύο διαφορετικά παράγωγα CAR-κυττάρων, το Axi-Cel και το Liso-Cel αντίστοιχα.
Τα αποτελέσματα της μελέτης ZUMA-7 ανακοινώθηκαν στο τέλος του 2021. Με βάση τα αποτελέσματα αυτά, το Axi-Cel έλαβε στη συνέχεια έγκριση ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β λεμφοκύτταρα, που είναι πρωτοπαθώς ανθεκτικό ή παρουσιάζει πρώιμη υποτροπή μέσα στους πρώτους 12 μήνες από την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής. Αυτό έγινε στις αρχές του 2022.
Πριν ένα μήνα όμως είχαμε κι άλλες ανακοινώσεις πολύ σημαντικές.
Αυτό που συνέβη πριν ένα μήνα είναι ότι ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της επόμενης ανάλυσης της μελέτης, που συνέκρινε τη συνολική επιβίωση των ασθενών ανάλογα με τη θεραπεία που πήραν.
Έχουν τελικά οι ασθενείς κάποιο όφελος με την κυτταρική θεραπεία;
Βρέθηκε λοιπόν ότι η κυτταρική θεραπεία μειώνει τον κίνδυνο θανάτου κατά 27,4% και ότι στα τέσσερα χρόνια μετά τη θεραπεία οι ασθενείς έχουν πιθανότητα επιβίωσης κατά 10% μεγαλύτερη με τα CAR- T cells σε σχέση με τη συμβατική θεραπεία.
Κι αυτή η διαφορά ίσως είναι και μεγαλύτερη, μιας και το 57% των ασθενών που είχαν ενταχθεί στο σκέλος της συμβατικής θεραπείας στη μελέτη, τελικά έλαβαν κυτταρική θεραπεία εκτός πρωτοκόλλου σε επόμενη φάση. Παρόλα αυτά, το να πάρει ένας ασθενής την κυτταρική θεραπεία νωρίτερα φάνηκε ότι προσφέρει σημαντικό πλεονέκτημα στην επιβίωση και αυτό, για εμάς τους αιματολόγους που θεραπεύουμε τα λεμφώματα, σημαίνει ότι πρέπει να καταβάλλουμε κάθε προσπάθεια για να προσφέρουμε την κυτταρική θεραπεία με τα CAR-T cells στους ασθενείς στη δεύτερη γραμμή θεραπείας. Όταν δηλαδή το νόσημά τους δεν παρουσιάζει την επιθυμητή ανταπόκριση στην πρώτη γραμμή, να προχωρούμε κατευθείαν στη θεραπεία με τα CAR-T cells γιατί έτσι παρέχουμε τη μεγαλύτερη πιθανότητα επιβίωσης και ίασης των ασθενών.
Τι θα πρέπει να γίνει από εδώ και πέρα;
Θα πρέπει ν΄ αυξηθεί ο αριθμός των κυτταρικών θεραπειών ώστε να μπορέσουν περισσότεροι να ωφεληθούν ασθενείς. Η άλλη ευνοϊκή συνέπεια είναι ότι οι ασθενείς δεν θα χρειάζεται να παίρνουν μία επιπλέον γραμμή χημειοθεραπείας πριν λάβουν τελικά την κυτταρική θεραπεία. Θα μειωθεί η έκθεση των ασθενών στη χημειοθεραπεία, έχοντας παράλληλα μεγαλύτερη πιθανότητα να κάνουμε καλά τους ασθενείς.
Θα πρέπει όμως τα εξειδικευμένα κέντρα να ενισχυθούν και σε προσωπικό και σε υποδομές και μεταμοσχευτικές κλίνες, ώστε να μπορούν να προσφέρουν σε περισσότερους ασθενείς έγκαιρα τη θεραπεία.
Ποιο είναι το μήνυμα που θέλετε να επισημάνετε;
Η κυτταρική θεραπεία με CAR-T cells είναι μια νέα μορφή θεραπείας που αλλάζει τη θεραπευτική προσέγγιση στις αιματολογικές κακοήθειες, όπως τα λεμφώματα και άλλα νοσήματα του αίματος, ενδεχομένως δε να έχει εφαρμογή στο μέλλον σε άλλες μορφές καρκίνου όπως τους συμπαγείς όγκους. Είναι μια πολύ σημαντική θεραπεία που προσφέρει δυνατότητα ίασης σε νοσήματα που είναι ανθεκτικά στη συμβατική χημειοθεραπεία. Και γι’ αυτόν το λόγο έχουν ακόμα μεγαλύτερη σημασία τα αποτελέσματα της μελέτης που αναφέραμε γιατί δείχνουν προς τα πού πάει το μέλλον της αιματολογίας και της ογκολογίας.
Αυτές οι θεραπείες είναι πραγματικά μια ουσιαστική ελπίδα για τους ασθενείς που υποφέρουν από αιματολογικά νοσήματα και γι΄ αυτό πρέπει τα αποτελέσματα αυτών των θεραπειών να δημοσιοποιούνται και να υπάρχει υποστήριξη από την πολιτεία για την ανάπτυξη αυτών των θεραπειών.
Υπάρχει διάθεση από την πολιτεία;
Υπάρχει διάθεση και βούληση, αλλά χρειάζονται και ουσιαστικές παρεμβάσεις για να ενισχυθούν οι αιματολογικές κλινικές και οι μονάδες μεταμόσχευσης, ώστε να είναι σε θέση να προσφέρουν έγκαιρα αυτές τις θεραπείες στους ασθενείς.
